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衰老研究新方向:如何才能“老得有质量”
2020年04月02日 11:18
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  人类一直有“长生不老”的梦想。但随着对生命科学的认知越多,人们对于衰老也有了不一样的理解。人们发现,因为生活条件变好,人的普遍寿命都有所提高,但与衰老相关的退行性疾病,包括阿尔兹海默氏症、癌症、糖尿病等的发病率也在增加。如果能活得更久,却疾病缠身,你又愿意忍受这种种折磨多少年呢?

  所以如何才能“老得有质量”更受人关注了。

  最近,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心有消息称,研究人员已发现两个重要基因,可以调控老年人的认知能力,延缓衰老相关行为功能的退化。或许有一天,我们可以通过敲除两个基因,让老年生活更有质量。

  关于衰老,人们一直在刷新认识

  既然讨论衰老,我们就应该了解,随着岁月流逝,我们的身体会发生怎样的变化。

  二十世纪30年代末期,科学家发现,限制饮食可以延长小鼠和大鼠的寿命,这说明衰老是一个“可塑的过程”;1957年,George C. Williams提出了拮抗基因多效性的衰老进化理论,认为进化会选择对生命早期发育和生长繁殖有利的基因突变,然而这些突变在生命晚期会加速衰老;随着新实验方法的出现,人们又对于衰老现象从个体到细胞和分子层面都有了进一步的认识:1961年,Dr. Hayflick发现,细胞老化现象即细胞分裂是有极限的,细胞经过有限次数的分裂之后就会进入老化时期。接着人们提出了一个“衰老的端粒假说”——体细胞每经过一次有丝分裂,位于染色体末端的端粒会随之变短一点,当端粒长度缩短到一定界限的时候,细胞便停止分裂进入老化阶段。

  二十世纪50年代到80年代,科学家还提出过一种“自由基假说”。即DNA损伤累积以及细胞或组织磨损假说为代表的损伤/错误累积理论,强调环境对分子或者细胞的侵蚀导致损伤的累积,进而引起衰老,认为人的身体“就像机器用久了会坏一样”。

  二十世纪90年代,随着分子生物学的发展,衰老研究进入“基因时代”。1983年,科学家Klass在模式动物线虫中鉴定出第一个长寿突变体,发现一个叫age-1的基因突变,令线虫的寿命延长了40%-60%。1993年,美国加州大学旧金山分校的Cynthia Kenyon教授又发现单个基因daf-2发生突变,可以使线虫寿命增加一倍。她因此提出了“寿命受基因控制”的理论。

  接下来近三十年里,科学家陆续还发现了上百个“长寿基因”。人们对于寿命的调控机制有了新的认识,发现长寿与健康其实可由不同的身体机制调控。

  新发现两个基因,可以调控衰老机制

  延长寿命已不再是抗衰老的唯一目标,健康衰老机理便受到越来越多科学家的关注。因此,寻找有效途径来延缓衰老过程中的行为能力和认知功能退化,便成为抗衰老研究领域的重点和难点。

  中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)蔡时青研究员所在团队发现,一些长寿基因虽然能延长寿命,但并不一定能延缓动物行为功能的退化,而提高神经递质可改善老年动物行为能力,最终,他们发现了两个全新的抗衰老靶标基因。

  2月27日,相关研究成果以《两个保守的表观遗传调控因子妨碍健康衰老》为题,在国际著名学术论文期刊《自然》上在线发表。

  他们以“神经递质系统在衰老中的变化”为衰老作标记时,发现有一条新的“胶质细胞-神经元信号通路”在调控衰老速度。研究报告中,他们首次阐述了这一自然变异会影响衰老相关行为功能退化的机制。接着,他们又用线虫和小鼠这两种动物进行相关实验,并结合人类大脑基因表达数据库进行筛选、分析,发现了新的抗衰老靶标基因,从而阐明了有关认知功能衰老的调控机制。

  研究人员之所以选用线虫,是因为线虫体型微小(身长仅1毫米),易于培养,遗传背景清楚且便于遗传操作。其生命周期短,3.5天就可以发育成熟产生后代,整个生命周期大约就是21天。但即使是线虫,检测其衰老过程中的行为变化也不简单,需要通过繁复的实验进行检测。

  他们又通过基因结构与人类更为接近的小鼠来做实验。小鼠繁殖周期长,生命周期长达三年。通过构建指定基因被敲除的小鼠实验模型,他们发现,降低小鼠Baz2b功能可以让小鼠在衰老过程中保持更加“苗条”的身材,且能保持更好的认知能力。

  他们发现,衰老过程中,神经递质功能异常将导致生命体行为功能退化。而改善神经递质功能,就可能提高老年生命体的行为能力,比如多巴胺信号随衰老下降,提高多巴胺神经递质功能,就可提高老年人认知功能。

  他们采用多种高通量测序方法进行综合分析实验,结果发现,要实现老年个体行为功能的改善,需要激活线粒体的活力,而这两个全新的抗衰老靶标基因正好可以作用于此。

  以阿尔兹海默氏症为例。新发现的这两个抗衰老靶标基因在衰老的大脑中出现表达增加,这可能正是导致阿尔兹海默氏症线粒体功能缺陷的重要原因。

  这一研究给治疗神经退行性疾病带来了新希望。而减少这些病症,无疑就能让我们“老得有质量”。

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